威廉亚洲

  最近，第三军医大学全军免疫学研究所叶丽林教授、周新元副教授及吴玉章教授研究组在国际权威杂志Nature Immunology上发表了题为“The transcription factor TCF-1 initiates TFH differentiation during acute viral infection”的研究论文，揭示了TCF-1调控TFH细胞分化的新机制（Nature Immunology. 2015;16: 991–999；doi:10.1038/ni.3229）。该文章的共同第一作者为第三军医大学基础部全军免疫学研究所博士生许力凡、曹毅及谢淳怡副教 授。这是我国科学家在世界上首次发现免疫学新机制，该文章入选了2015年最具影响力的国内生物研究。Nature Immunology杂志是免疫学领域顶级期刊，影响因子高达20.004。
  众所周知，疫苗是目前应对传染病最经济、最有效的手段。很多疫苗基于诱导高亲和力保护性抗体产生，而高亲和力抗体的产生受到一类特殊T细胞亚群-滤泡辅助性 T细胞 (Follicular helper T cells, TFH) 的调控。因此，TFH细胞的分化和功能研究是国际上重点关注的领域之一。在此领域，一个尚未解读的核心问题是TFH细胞的分化和命运是如何被决定的。
  围绕着这个重要的科学问题，叶丽林、周新元、吴玉章教授等采用急性病毒感染的小鼠动物模型，运用流式细胞技术、mRNA表达谱等组学技术、基因操控技术及生 物信息学分析方法开展了系列研究，发现在急性病毒感染的过程中，转录因子TCF-1决定了初始T细胞向TFH分化的命运。在发现急性病毒感染引起病毒特异 性T细胞的TCF-1表达上调的基础上，研究小组进一步采用CD4-Cre-Tcf7fl/fl 、Bone marrow chimera（骨髓嵌合体） 和逆转录病毒定向敲低等三个研究体系，证明上调的TCF-1直接结合Bcl-6、Blimp1基因调控序列而使得Bcl-6表达上调及Blimp1表达下 调，从而调控了初始T细胞向TFH细胞的分化而非向TH1分化，进而调控了急性病毒感染时TFH细胞的早期分化启动，并调控已分化TFH细胞的辅助生发中 心反应、浆细胞产生和抗体生成功能等过程；这一现象不仅发生于LCMV感染，也在流感等病毒感染中普遍存在。其中，Affymetrix Mouse Genome 430 2.0 Array表达谱芯片实验及数据分析由威廉亚洲完成。
  该发现深化了对抗体生成调控机理的认识，对研究更有效的疫苗、发现更有效的佐剂提供了新的思路，同时也为因抗体生成紊乱而造成的自身免疫性疾病的干预提供了新的靶点。

主要研究结果

Fig.1 LCMV急性侵染不同细胞后TCF-1的表达分析

Figure 1 Selective enhancement of TCF-1 expression in virus-specific TFH cells relative to that in TH1 cells after acute infection with LCMV

Fig.2 TCF-1对TFH细胞早期分化必需，而非晚期分化必需

Figure 2 TCF-1 is essential for early but not late differentiation of TFH cells in acute viral infection

Fig 3. TFH野生型细胞和Tcf7-/-细胞表达谱芯片结果：差异基因聚类图，差异基因GSEA及qPCR验证结果

Figure 3 Distinct transcriptional profiles of TCF-1-deficient TFH cells

Fig 4. ChIP-Seq等实验结果表明TCF-1通过直接结合来调控Bcl6和Prdm1的表达

Figure 4 TCF-1 regulates the transcription of Bcl6 and Prdm1 via direct binding

Fig. 5 蛋白相互作用试验结果表明TCF-1物理性地与Bcl-6蛋白互作并且增强Bcl-6的转录

Figure 5 TCF-1 physically interacts with Bcl-6 protein and enhances Bcl6 transcription